文丨奇影视距
编辑丨奇影视距
前言
近年来有机电化学合成反应被人们广泛关注并取得了重大进展，成为了重要的有机合成方法，电化学合成与传统合成相比具有低毒性，反应条件温和，原子经济性高，反应过程简便易操作等优点，除此之外，电化学过程通常利用电极上电子的得失实现氧化还原反应，不需要额外的添加氧化还原剂，更加符合绿色化学发展的要求。
值得指出的是，通过电化学合成可以实现氧化反应、还原反应以及氧化还原中性反应(RedoxNeutralReactions)等多种类型的有机化学反应，然而，由于教学内容更新的滞后，目前电化学有机合成技术尚未在有机实验教学中予以广泛的推广。
鉴于电化学有机合成的众多优点，将电化学合成融入有机实验教学又是十分必要的，它有助于学生掌握最新的有机合成技术，了解有机化学发展前沿知识，提高学生自主创新的精神。
青岛科技大学已经将电化学促进的二苯基亚砜还原制备二苯基硫醚这一半微量的有机电化学反应已经纳入了本科实验教学中，受此启发我们也希望将最新的有机合成技术有机电化学合成融入到安徽科技学院的有机实验教学中，以提高学生对科研的兴趣，激发学生学习的激情。
另一方面，4-喹诺酮是生物活性分子和天然产物中最常见的一种骨架结构，此外，许多4-喹诺酮类衍生物表现出各种药物活性，并已在日常生活中使用，如恶喹酸、臭氧沙星和环丙沙星被用作抗菌药物；elvitegravir、marbofloxacin和ivacaftor是用于HIV感染、兽医和囊性纤维化的药物。
鉴于其丰富的药物活性已开发出多种方法来构建4-喹诺酮类骨架，然而，高温(高达300℃)、强碱或强酸以及使用的金属使它们在大型应用中具有危险性，最近，笔者建立了一种电化学氧化C(sp3)-H/C(sp3)-H键的氧化偶联构建4-喹诺酮的新方法，该方法无需额外添加氧化剂，反应条件温和且易于操作。
在此研究基础上，我们设计了电化学氧化制备2-苯基-4-喹诺酮的本科生有机化学综合实验，本实验将最新最前沿的科研成果转化为本科生教学实验，将有机电化学合成这一新知识点与传统有机实验薄层色谱、柱层析色谱和核磁共振波谱相结合，不仅增加了实验的趣味性，巩固了学生基本有机操作，而且还有助于提高本科生综合分析问题和解决问题的能力。
实验
通过文献查阅，了解有机电化学合成的历史进程和发展现状，熟悉化学氧化反应的原理，掌握简单的双排管无氧操作，掌握如何利用TLC检测反应进程和利用层析柱色谱快速分离有机化合物，熟悉恒电位仪、旋转蒸发仪、磁力搅拌器和熔点仪的使用方法，巩固萃取、干燥、分液等基本操作，学会利用核磁软件MestＲeNova进行核磁谱图的解析。
本实验以1-(2-(苄胺基)苯基)乙酮为原料，利用电化学氧化C(sp3)-H/C(sp3)-H键的氧化偶联合成2-苯基-4-喹诺酮，在反应中，利用2-氨基苯乙酮与苯甲醛的脱水缩合反应制备出亚胺，亚胺再还原得到原料1-(2-(苄胺基)苯基)乙酮1a。
然后再将1-(2-(苄胺基)苯基)乙酮1a置于电化学体系中合成2-苯基-4-喹诺酮，我们认为电化学阶段的反应机理为1-(2-(苄胺基)苯基)乙酮首先被阳极氧化，通过单电子转移生成自由基阳离子A，随后，自由基阳离子A在电极的氧化转化为亚胺B，然后在NaOtBu作用下形成碳负离子中间体C。
由酮-烯醇互变异构得到的中间体烯醇D，中间体烯醇D通过亲核加成与亚胺反应，形成环化中间物E，环化中间物被阳极进一步氧化，生成2-苯基-4-喹诺酮类2a，同时，质子在阴极被还原生成氢气。
电化学反应装置：铂片作为阳极(15mm×15mm×1mm)用电极夹固定，铂片作为阴极(15mm×15mm×1mm)用电极夹固定，两电极固定在开口的橡胶塞中，然后放置于干燥的三口烧瓶中，将恒电位仪设置为恒电流模式，通过导线与直流电源相连，红色导线连接铂片阳极，黑色导线连接碳棒阴极，设置好电流的大小进行电化学合成反应。
操作步骤：在配备磁子的干燥的三口瓶(25mL)中，添加化合物1-(2-(苄胺基)苯基)乙酮(0.25mmol)和四丁基四氟硼酸铵(658.5mg，0.2M)，瓶子配有铂电极(1.5×1.5cm2)作为阳极和阴极，然后利用双排管置换成氮气氛围，在氮气的保护下，通过注射器将二甲基亚砜(6.5mL)和叔丁醇(1.5mL)分别注入烧瓶中，将反应混合物搅拌并在60℃下以10mA的恒定电流电解3h。
反应过程中利用薄层色谱观察反应情况，待反应完成后，冷却至室温，再用蒸馏水清洗反应混合物并用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，萃取结束后，将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机层转入100mL的圆底烧瓶中，加入100~200目的硅胶一勺，经旋转蒸发仪处理后得到干燥的待分离的样品，样品通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到产物4-喹诺酮固体化合物。
电化学合成的影响因素相对较多，如使用电极材料、电流的大小、反应时间、反应温度、反应溶剂等都会影响最终的产率，本实验采用单一变量法对以上可能产生影响的因素进行逐一筛选，对电极材料如使用铂片做阳极，铂片、镍片、碳棒、铁片、铜片等分别做阴极，发现在使用铂片阳极和铂片阴极的电极组合是该电化学转化的最适宜的电极组合。
对不同的电流强度如20mA、15mA、10mA、5mA进行筛选，可以得到当使用电流大小为10mA时反应最好，对不同反应温度的筛选中发现温度为60℃时是该电化学合成最优的反应温度，在对不同溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、二甲基亚砜、叔丁醇等的筛选，发现二甲基亚砜与叔丁醇的混合溶剂是该反应最优的温度。
通过以上条件的筛选会引导学生得到该电化学合成的最佳的反应条件为：两个铂电极作为反应电极，叔丁醇钠为碱，四丁基四氟硼酸铵为电解质，二甲基亚砜与叔丁醇为溶剂，10mA恒电流60℃反应3h，可以以73%的产率得到化合物2-苯基4-喹诺酮(图2)。
控制实验表明不通电该反应不能发生，说明该反应是由电驱动而发生的(表3，序号2)，不加叔丁醇钠只能得到恒量的目标产物，说明碱在体系中也起到了关键作用(表3，序号3)，不加四丁基四氟硼酸铵反应也不能发生，因为电化学反应没有电解质溶液中的电阻较大，导致反应电压超过量程而不能发生反应(表3，序号4)。
产物分析与表征
2-苯基4-喹诺酮为白色固体，利用显微熔点仪可以测得其熔点为253~255℃，然后称取15mg2-苯基4-喹诺酮溶于氘代二甲基亚砜中送检，可得到其核磁谱图用于结构的确定。
然后让学生利用磁软件MestＲeNova对得到的谱图进行处理，首先，将氘代二甲基亚砜的化学位移确定为2.49，水的化学位移为3.33，然后将产物峰的化学位移逐个标出，再对产物的每组峰进行积分得到相应氢的个数，如图所示，再让学生利用波普分析的知识点解析出不同化学位移的氢分别对应产物中的不同氢。
结合有机波普学知识可知，化学位移为11.76的1个氢为产物中N-H，化学位移为6.36的1个氢为产物中3号位上的C-H，化学位移在7.34-8.14的9个氢为两侧苯环上的氢，通过核磁谱图的解析充分说明产物结构的准确性。
产物核磁数据为：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，8.13(d，J=7.8Hz，1H)，7.85(d，J=3.7Hz，2H)，7.79(d，J=8.3Hz，1H)，7.69(t，J=7.6Hz，1H)，7.65-7.53(m，3H)，7.36(t，J=7.4Hz，1H)，6.36(s，1H)，13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ177.1，150.1，140.6，134.2，131.9，130.5，129.0，127.5，124.8，123.3，118.8，107.4。
实验注意事项
电化学合成通电是反应进行的关键，因此电极在使用之前要检查是否导电，两个铂片电极要平行放置，并且铂片要浸入液面以下，该电化学反应需要在氮气氛围中进行，双排管置换氮气应进行3~5次，用注射器加入液体时要将注射器内的气体先赶出后再加液体。
反应过程中用TLC检测反应是否完成，在取液的过程中需要在通入氮气的条件下进行，反应过程中要注意电位仪电压的变化，防止出现超量程的情况发生。
教学组织方式
电化学氧化合成2-苯基-4-喹诺酮的反应理论上涉及有机化学、电化学和波普分析等课程的相关知识点，操作上涉及到薄层色谱的制备及分析、柱层析色谱、萃取、过滤和熔点测定等操作，涉及到的仪器有磁力加热搅拌器、恒电位仪、冷凝循环泵、旋转蒸发仪、熔点仪和核磁等仪器，该实验涉及知识面广泛对学生综合能力要求较高，需要学生在实验前提前了解实验的相关知识和步骤，该实验计划设计为学生综合实践周的内容，具体组织实施计划如下：
实践周采用线上和线下相结合的模式，教师提前录制好实验过程视频，学生观看预习，学生查找资料，了解电化学反应过程，课堂翻转，5个同学一组根据教师录制的视频和查阅资料中的相关知识点制作PPT，重点讲解实验原理，仪器使用步骤及注意事项，实验中可能会出现的问题及解决办法，每组时间控制在10~15分钟。
教师讲解实验原理、实验步骤和实验中需要注意的问题，重点演示电位仪的设置及使用、电化学装置的搭建及注意问题、TLC检测、萃取、旋转蒸发仪的使用、柱层析色谱、熔点仪的使用和核磁软件的使用等，学生按照2人一组进行实验，记录实验中每一步的现象，按照步骤完成实验，计算出产物的产率，并将产物装样，送核磁检测。
学生利用核磁软件对核磁谱图进行分析，确定产物结构的准确性，学生就实验中需要改进的地方进行反馈，教师根据学生的意见综合衡量后对实验进行完善，学生完成实验报告。
该反应内容多，知识点丰富，涵盖了许多有机化学基本操作，时间长适宜作为学生实践周实验的内容，该反应产物为固体，除上述的柱层析色谱分离方法也可以使用重结晶实验进行，会缩短一定的实验时间，同时也多方面训练了学生的实验技巧。