Sekhoacha M, Riet K, Motloung P, Gumenku L, Adegoke A, Mashele S. Prostate Cancer Review: Genetics, Diagnosis, Treatment Options, and Alternative Approaches. Molecules. 2022 Sep 5;27(17):5730. doi: 10.3390/molecules27175730. PMID: 36080493; PMCID: PMC9457814.
前列腺癌是影响男性的恶性肿瘤之一，并显着导致全球男性死亡率上升。前列腺癌患者表现为局部或晚期疾病。在本综述中，我们旨在提供前列腺癌的整体概述，包括疾病的诊断，导致疾病发作和进展的突变以及治疗方案。前列腺癌诊断包括直肠指检、前列腺特异性抗原分析和前列腺活检。某些基因的突变与癌症的发生、进展和转移有关。局部前列腺癌的治疗包括主动监测、消融放疗和根治性前列腺切除术。复发或出现转移性前列腺癌的男性接受雄激素剥夺治疗 （ADT）、挽救性放疗和化疗。目前，可用的治疗方案在用作联合治疗时更有效;然而，尽管有可用的治疗选择，前列腺癌仍然是无法治愈的。一直在研究寻找和确定其他治疗方法，例如使用传统医学，纳米技术和基因疗法来对抗前列腺癌，耐药性，以及减少当前治疗方案带来的不良反应。在本文中，我们总结了与前列腺癌有关的基因，可用的治疗方案以及当前对替代治疗方案的研究。
前列腺癌影响45-60岁的中年男性，是西方国家癌症相关死亡的最高原因[1]。许多患有前列腺癌的男性通过前列腺活检和分析、前列腺特异性抗原 （PSA） 检测、直肠指检、磁共振成像 （MRI） 或健康筛查进行诊断。与前列腺癌相关的风险因素包括家庭风险、种族、年龄、肥胖和其他环境因素。前列腺癌是一种基于流行病学和遗传学的异质性疾病。遗传学、环境影响和社会影响之间的相互作用导致特定种族前列腺癌存活率估计值下降，从而导致不同国家前列腺癌流行病学的差异[2]。有文件证明遗传对前列腺癌有贡献。遗传性前列腺癌和前列腺癌的遗传易感性已经研究了多年。前列腺癌最易感的遗传风险因素之一是家族遗传。双胞胎研究和流行病学研究都证明了遗传性前列腺癌的作用[3]。许多研究人员研究了遗传变异在雄激素生物合成和代谢中的可能作用，以及雄激素的作用[4，5]。基因组学研究已经确定了导致某些癌症发展的分子过程，例如染色体重排[2]。
一般来说，基因突变是癌症的普遍原因。前列腺癌易感性的候选基因是参与雄激素途径和睾酮代谢的基因。前列腺上皮和前列腺癌细胞的发育依赖于雄激素受体信号通路和睾酮[6]。癌症生物标志物的鉴定和特定基因突变的靶向可用于前列腺癌的靶向治疗。可用于靶向治疗的生物标志物包括DNA肿瘤生物标志物、DNA生物标志物和一般生物标志物[7]。
前列腺癌可分为雄激素敏感或雄激素不敏感，这是睾酮刺激的指标和可能的治疗选择[8]。前列腺癌的治疗选择包括主动监测、化疗、放射治疗、激素治疗、手术和冷冻治疗。给予患者的治疗方案取决于肿瘤的性质、PSA 水平、分级和分期以及可能的复发。例如，根治性前列腺切除术是一种切除前列腺和附近组织的手术选择，与放疗联合用于治疗低危前列腺癌[9]。对于已扩散到前列腺以外并再次发生的癌症，推荐使用雄激素剥夺疗法，也称为激素治疗[1]。每种治疗都与严重的副作用有关，例如毒性和白细胞和红细胞计数减少，这会导致疲劳，脱发，周围神经病变，勃起失禁和功能障碍，转移，最后，对初始治疗产生耐药性。可用的治疗方案昂贵且具有严重的副作用。有必要发现新的具有成本效益的化疗药物，这些药物几乎没有副作用，并且疗效更高[3]。在本综述中，我们提供了前列腺癌的整体概述，包括疾病的诊断，导致疾病发作和进展的基因和突变，治疗选择和替代治疗选择。
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2. 材料和方法
为了进行当前的综述，我们的团队在2020年开始收集信息，并从不同的数据库中进行全面检索，即谷歌学术、Pubmed、Springer、爱思唯尔ScienceDirect和Web of Science，以检索2010年至2022年发表的研究，由于相关性，早在2000年发表的较早的研究就被纳入本文。所选文章仅使用英文文本，并检索了以下关键字和标题：前列腺癌，前列腺癌遗传学，前列腺癌诊断和治疗，癌症统计，前列腺，前列腺癌治疗中的药用植物，传统医学，前列腺癌的替代疗法，前列腺癌中的纳米医学，下一代测序，前列腺癌中的生物活性化合物， 和癌症中的药物再利用。剔除重复论文，筛选数据，剔除不相关作品，然后筛选全文文件。纳入标准包括涉及原始文章或综述论文的几个因素。排除标准包括信息不充分和不相关的文章以及无法获得全文文章的文章。
2.1. 前列腺癌的流行病学
2.1.1. 全球范围
前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一[10]。2018年，GLOBOCAN报告了约1，276，106例新的前列腺癌病例，导致全球约358，989人死亡，发达国家的患病率更高。平均每年出现190，000例新发前列腺癌病例，全球每年约有80，000例死亡[11]。前列腺癌的全球发病率因地理区域和种族而异。黑人男性报告的前列腺癌发病率是世界上最高的[12]。美国黑人的发病率比美国白人男性高出约60%。在有前列腺癌意识且PSA检测是普遍筛查实践的发达国家，前列腺癌发病率最高[13]。GLOBOCAN的PSA检测报告显示，111年澳大拉西亚（6.100例/000，97）和美国（2.100例/000，2012）的发病率较高[14]。在全球范围内，由于人口呈指数级增长和1岁及以上的男性人口众多，预计到7年前列腺癌新发病例将增加到约499万例，死亡000.2030万例[65]。
2.1.2. 局部规模
非洲国家
对前列腺癌知之甚少。在非洲，使用PSA测试或直肠指检进行前列腺癌筛查并不是一种成熟的做法。与北非相比，南部非洲男性前列腺癌发病率更高[16]。在南非，前列腺癌是全国男性中诊断最多的癌症之一。根据南非国家癌症登记处的记录，2007年前列腺癌的发病率为每29，4名男性100.000例。2012年，发病率增至67.9例/100，000例[15]。
2.2. 前列腺癌的筛查和诊断
前列腺癌在疾病的成熟阶段诊断和治疗失败是导致死亡率增加的主要因素。前列腺癌没有单一的特异性测试;然而，它通常通过直肠指检（DRE）进行诊断，其中戴手套的手指插入患者的直肠以评估前列腺的大小和任何异常。然而，PSA检测仍然是前列腺癌筛查的基石[17]。PSA是由前列腺上皮细胞分泌的一种糖蛋白。它通常存在于精液中，但也可见于血流中[18]。在PSA测试期间，采集血液样本以测试PSA水平。然后，在 4 ng/mL 的 PSA 截止点下分析血液样品。PSA水平高于4ng/mL提示患者需要进一步检测[19]。PSA 水平在 4 ng/mL 和 10 ng/mL 之间的患者患前列腺癌的几率约为四分之一。如果PSA大于10ng/mL，则患前列腺癌的可能性超过50%[20]。PSA是前列腺特异性的，而不是前列腺癌特异性的;因此，前列腺特异性抗原水平可以表明良性病变，例如良性前列腺增生（BPH）和前列腺炎，而不是前列腺癌，并且据报道没有前列腺癌的男性PSA水平升高。通常行前列腺组织活检以确认癌症的存在[21]。
活检是一种医疗程序，其中使用细空心针从前列腺收集小组织样本，以便在显微镜下观察。活检可通过肛门和阴囊之间的皮肤或直肠壁进行（称为经直肠活检）[22]。在活检过程中，前列腺通常与磁共振成像（MRI）和经直肠超声（TRUS）等设备一起定位。MRI扫描仪使用强磁场和无线电波创建身体组织的详细图像[23]。MRI阳性结果可用于在活检期间特异性靶向前列腺异常区域[24]。如果 DRE、PSA 检测和 MRI 结果为阴性，则多参数 MRI 也可以是无需活检的分诊检查。TRUS是沉积在患者直肠中的小探针。探头发出的声波穿过前列腺并产生回波。然后，探头识别并读取回波，计算机系统将它们转换为器官的黑白图像[25]。
活检分析是前列腺癌诊断最可靠的方法之一。活检的组织样本在实验室中使用显微镜进行研究和分析。还可以分析细胞以确定癌症扩散的速度。活检结果通常报告如下：
前列腺癌阴性，活检样本中未检测到癌细胞。
前列腺癌阳性，活检样本中检测到癌细胞。
存在可疑的异常细胞，但可能不是癌细胞[26]。
然而，人工智能（AI）和机器学习算法最近取得了进展，导致了前列腺癌的新分类。近年来，新型分子标志物的出现，以及多参数磁共振成像（mpMRI）和前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（PSMA-PET）扫描等先进成像技术的引入，已将前列腺癌筛查、诊断和治疗的范式转变为更加个性化的方法[27].根据最新指南，任何有前列腺癌风险的男性在进行前列腺活检前均应进行前列腺MRI检查[28]。这有助于最大限度地减少并发症，如下尿路症状、血尿和暂时性勃起功能障碍。此外，获得的活检核心数量与直肠出血、血精症、出血问题和急性尿潴留等并发症的风险较高有关[29]。因此，影像组学可以帮助前列腺体积的选择和分割;前列腺癌 （PCa） 筛查、检测和分类;以及风险分层、治疗和预后（表1).
表1与实际前列腺癌危险分层管理相比，放射基因组学的利弊[30]。
放射基因组学优势局限性可以提供比基因检测更便宜的精确成像指标。缺乏前瞻性研究人工智能和深度学习用于生产用于临床实践翻译的计算机辅助工具，采用包含基因组和成像信息的大型公共数据库。用于定义和勾勒感兴趣区域的图像采集需要专业的放射科医生计算机设计的自动和半自动软件用于消除缺点（缺乏标准化，成像和报告协议，这些协议在机构之间差异很大）。用于正确手动描述的大量时间影像组学/放射基因组学生物标志物可用于定制治疗方案并预测风险和结果。读取和分割感兴趣的区域具有很大的观察者间变异性需要活检来深入了解肿瘤基因组，这是一种侵入性技术，可能会增加患者的发病率。肿瘤遗传变化可以使用放射基因组学来预测。不同的采集技术、扫描仪和放射学研究，以及由于缺乏标准化而缺乏可重复性和再现性全肿瘤数据可通过基于影像组学的方法获得，该方法可以提供预测和预后信息。由于患者特征和成像技术的差异，将全基因组测序数据与成像数据相匹配是有问题的
2.3. 前列腺癌和遗传学
基因遗传
近亲家族血统是前列腺癌的主要危险因素。与没有前列腺癌家族史的男性相比，有近亲诊断患有前列腺癌的男性发生癌症的风险为50%[26]。连续几代确诊前列腺癌的一级亲属通常患有早发性前列腺癌[31]。流行病学研究表明前列腺癌易感基因具有遗传性。对病例对照、双胞胎和家庭研究的分析得出结论，前列腺癌风险可能是遗传因素的结果。研究表明，遗传性前列腺癌存在特异性基因突变，并报道了具有这些突变的患者患该疾病的风险增加[4]。在遗传的遗传评估中，科学家对被诊断患有前列腺癌的男性以及患癌症的高风险男性使用多基因测序。这些男性中约有5.5%在DNA修复基因（如ATM，BRCA1和BRCA2基因）中具有可检测到的突变。非洲男性有某些基因突变，使他们易患前列腺癌;因此，种族和环境条件（如迁徙和食物饮食）被认为是促成因素[21]。
癌症的发生是由于点突变、SNPs和体细胞拷贝数改变等突变引起的DNA序列变化[31]。突变可通过关闭肿瘤抑制基因和打开癌基因导致前列腺细胞癌变[32]。这通常会导致不受控制的细胞分裂。基因突变可以代代相传，也可以由个体获得。获得性突变通常发生在细胞核中的DNA复制过程中[33]。用作前列腺癌生物标志物的常见基因是BRCA基因，HOX基因，ATM基因，RNase L（HPC1，lq22），MSR1（8p）和ELAC2 / HPC2（17p11）。表2显示了用作前列腺癌生物标志物的大多数基因。
表2前列腺癌基因用作该疾病的生物标志物。
基因基因描述诊断/预后或预测BRCA基因BRCA65携带者1岁时患前列腺癌的风险为8.4-5.1倍，BRCA2基因携带者为5.8-6.2倍[31，34]。BRCA基因突变抑制DNA修复，导致前列腺癌[35]。诊断预测 [36]核糖核酸核糖核酸酶L（RNase L）基因突变与前列腺癌有关[37]。发现的突变可以使RNase L基因失活，使前列腺癌不敏感[38]。RNase L是一种内切核糖核酸酶，在干扰素作用途径中发挥作用，防止病毒感染[35，39]。预测 [40]霍克斯B13HOXB13可降低前列腺癌生长和激素介导的雄激素受体活性[41，42]。（rs339331）多态性增加了HOXB13与转录增强子的结合，导致上调。大多数HOXB13突变与侵袭性和早发性前列腺癌的风险相关[43]。预测 [44]自动取款机基因ATM蛋白控制细胞分裂和生长。它还导致某些身体系统的发育，并帮助细胞识别受损的DNA。种系ATM突变与早期转移和较低的前列腺癌存活率有关[45，46]。预后 [47]HPC2 或ELAC2基因HPC2（遗传性前列腺癌基因2）和ELAC2（elaC同系物2）是遗传性前列腺癌的候选基因。与HPC1一样，与前列腺癌相关的突变是错义突变[48]。预测 [40]MSR1基因MSR1（巨噬细胞清除受体1）位于遗传性HPC位点的8p22-23，与该基因相关的突变与前列腺癌有关[49，50]。预测 [40]安克萨7ANXA7是一种前列腺癌预后因子，与肿瘤进展呈双峰相关性[51，52]。对前列腺肿瘤微阵列中ANX7蛋白的分析显示，与原发性肿瘤相比，激素难治性前列腺癌复发和转移中ANX7表达的降低率更高[53]。预后 [51](ATBF1）-一AT基序结合因子1（ATBF1）-A由于其在细胞抑制和高突变率方面的功能而成为前列腺癌肿瘤抑制的候选者。ATBF1-AmRNA水平的降低与不良诊断有关。ATBF1抑制细胞增殖;因此，ATBF1的缺失导致细胞生长不受控制[54，55]。预测 [41]CDKN1BCDKN1B的主要功能是细胞周期把关。研究表明，CDKN1B基因是前列腺癌中重要的肿瘤抑制基因。CDKN1B基因（12p13）的位置与不同人群对前列腺癌的易感性之间存在相关性[56，57]。预后 [58](KLF6）基因克虏伯样因子6（KLF6）是一种肿瘤抑制基因和锌指转录因子。在Narla等人2008年的一项研究中，6%的前列腺肿瘤中KLF77基因中的一个等位基因被删除，正常的KLF6基因上调p21（WAF1/ CIP1）并减少细胞增殖。KLF6-SV1突变过表达转移加速[59，60]。预测 [60]菌素基因MYC原癌基因BHLH转录因子编码转录因子，促进前列腺癌的肿瘤发生。研究表明，前列腺癌肿瘤病灶显示MYC和蛋白质的过表达，这与癌症的严重程度有关。MYC突变引起的TMPRSS2-ERG基因融合与前列腺癌的侵袭性有关，见于60%的患者[61，62，63]。预测 [63]NK321NK3同源盒1（Nkx3.1）基因表达通常在人类和小鼠模型中前列腺癌的发生和生长过程中丢失。研究发现，Nkx3.1表达的缺失在转录阶段通过11kb区进行干预[64，65]。诊断 [64]PON1对氧磷酶1（PON1）是一种蛋白质编码基因。该基因可减少氧化应激，从而导致癌症发展[66]。Stevens等人2008年的一项研究调查了SNP（Q192R和L55M）与前列腺癌之间的关系。结果显示，在Q192R和L55M SNP中发现变异等位基因的存在与侵袭性前列腺癌风险增加有关[67]。预后 [66]PTEN磷酸酶和张力素同系物PTEN缺失常见于雄激素依赖性前列腺癌[68，69]。PTEN基因的功能丧失与不规则的细胞增殖有关。研究表明，PTEN基因突变在前列腺癌变中起作用[70]。PTEN基因在前列腺细胞系LNCaP、PC3和DU145以及前列腺癌异种移植物中发生突变[71]。预后[70]甲基脱氧核糖核酸线粒体DNA有16，569个碱基，编码37个基因。已发现线粒体DNA基因突变可导致前列腺癌[72]。一项关于mtDNA基因的研究发现，约12%的患者COI发生突变[73]。预后 [73]拉斯大鼠肉瘤病毒（RAS）是由N-RAS H-RAS和K-RAS组成的基因家族的一部分，这些基因在细胞信号传导中很重要。家族基因的密码子12、13或61处发生的点突变允许原癌基因翻译成RAS癌基因[74]。诊断[75]
生物标志物显示出用于诊断程序、分期、评估疾病的侵袭性和评估治疗过程的优势。通过分析技术取得了多项进展，包括指导诊断和精准医学的新型生物标志物。现代生物标志物，如PHI、TMPRSS2-ERG融合基因、4K检测和PCA3，已被证明可提高PSA的特异性和敏感性，从而避免患者进行活检并减少过度诊断[76]。表3下面显示了不同的诊断生物标志物及其不同的测试和类别。
表3其他诊断性生物标志物分为血清、尿液和组织生物标志物，用于前列腺癌[77]。
生物标志物测试类别前列腺特异性抗原PSA 计数